Utilizziamo i cookie per migliorare la tua esperienza.Continuando a navigare su questo sito accetti il nostro utilizzo dei cookie.Ulteriori informazioni.In un recente studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno studiato sistematicamente la composizione genetica di quasi 20.000 donne e uomini in termini di >900 metaboliti.I metaboliti che circolano nel corpo umano riflettono la fisiologia umana e l'unicità chimica di un individuo.Il metabolismo umano è disregolato in diverse malattie ed è influenzato da molteplici fattori dietetici, genetici, associati ai farmaci e alle malattie.È disponibile un'ampia gamma di tecnologie biomediche ad alto rendimento che consentono la valutazione dei fattori genetici che influenzano la fisiologia umana;tuttavia, i dati di coregolazione di diversi metaboliti sono limitati.Nel presente studio, i ricercatori hanno studiato i determinanti genetici delle variazioni nella fisiologia umana utilizzando dati metabolomici non mirati.Il team ha analizzato l'architettura genetica di 913 metaboliti tra >14.000 individui.I dati sono stati utilizzati per definire metabotipi geneticamente influenzati (GIM) o gruppi di metaboliti influenzati da un segnale genetico condiviso ≥1.0.Sono stati analizzati campioni di due studi di coorte con sede nel Regno Unito (UK): INTERVAL ed EPIC-Norfolk.I metaboliti sono stati misurati mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa e classificati come correlati a lipidi, amminoacidi, xenobiotici, nucleotidi, peptidi, carboidrati, cofattori e vitamine e metabolismo energetico.I composti con identità chimiche indeterminate sono stati indicati come composti non annotati.Per l'analisi è stata eseguita la modellazione di regressione lineare multivariata.Le misurazioni metabolomiche sono state effettuate tra il 2015 e il 2017 per i campioni EPIC-Norfolk.I livelli di metaboliti sono stati valutati in due set di circa 6.000 campioni ciascuno.Il team ha convalidato le associazioni tra variante sentinella regionale e metabolita meta-analizzando i dati del set di scoperta e del set di convalida.Tra i partecipanti allo studio EPIC-Norfolk, 5.698 e 5.841 individui sono stati classificati rispettivamente nei set di convalida e scoperta.Sono state eseguite analisi di genotipizzazione e imputazione in cui il team ha imputato livelli di metaboliti geneticamente predetti ("punteggi metaboliti") nei partecipanti alla biobanca del Regno Unito utilizzando punteggi genetici ponderati e ha stimato le loro associazioni con 1.457 termini di malattia raccolti ("fecodici").L'analisi dell'associazione genome-wide (GWAS) è stata eseguita per ciascun metabolita separatamente per i campioni.Inoltre, sono state eseguite analisi condizionali, analisi di colocalizzazione e analisi di arricchimento per i geni che causano IEM (errori congeniti del metabolismo).È stata valutata l'eterogeneità allelica ed è stata valutata la co-regolazione genetica di diversi metaboliti.Il team ha anche eseguito l'analisi fenotipica per le varianti genetiche associate ai metaboliti e sono state determinate le associazioni metaboliche a livello fenomenale.I risultati sono stati convalidati tecnicamente utilizzando i dati della sequenza dell'intero esoma (WES) da 3.924 campioni dello studio INTERVAL.Sono stati determinati i geni causali più probabili e la novità dell'associazione delle varianti è stata valutata sulla base del confronto dei risultati con quelli di due studi condotti in precedenza.Sulla base delle associazioni genetiche identificate e della letteratura scientifica curata manualmente, i geni causali ad alta affidabilità che regolano i metaboliti sono stati sfidati e la loro rilevanza clinica è stata valutata in più di 1.400 fenotipi.La convergenza delle presentazioni fenotipiche e metaboliche di rari geni che causano IEM è stata osservata con varianti genetiche dei geni identificati nella popolazione generale.In totale, sono stati identificati 423 GIM, inclusi principalmente ≤15 varianti genetiche e ≤89 metaboliti.Per il 62% (n=264) dei GIM, un gene su 253 probabili geni causali è stato assegnato sulla base di un'ampia estrazione di dati.I GIM come lo steroide 5α-reduttasi 2 (SRD5A2) e la diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) hanno mostrato importanti implicazioni cliniche.Una maggiore attività SRD5A2 è stata associata a maggiori rischi di calvizie maschile.Le associazioni genetiche erano coerenti con una minore attività SRD5A2 e livelli minori di coniugati di androsterone, epiandrosterone, 3α-androstanediol e 3β-androstanediol.Sono stati osservati segnali genetici condivisi tra vari metaboliti degli androgeni e calvizie maschile, con rs112881196 come variante causale.Il locus S1/S2 della desaturasi degli acidi grassi (FAD) era associato ai metaboliti più annotati.La varianza fenotipica media spiegata dalle varianti condizionatamente indipendenti era del 5,2%, la più alta per le classi di amminoacidi ed energia.Livelli più bassi di inibitore SRD5A sono stati associati a rischi di depressione più significativi, con rs62142080 come probabile variante causale.La variante rs72977723 comportava la scomposizione dell'uracile, mentre rs184097503 e rs28933981 aumentavano le capacità di trasporto della tiroxina.Sono stati osservati GIM che catturano più funzioni geniche, come quelle dei trasportatori SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) associati ai livelli di arginina o lisina.È stato osservato un arricchimento di 8,0 volte dei geni che causano IEM con varianti IEM mappate a geni che causano disturbi correlati a mitocondri, amminoacidi e acidi grassi.Livelli inferiori di vanillilmandelato erano associati a minori rischi di ipertensione, con rs6271 come variante causale.Sono stati identificati anche geni causali per malattia coronarica [PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9), SORT1 (sortiliina 1) e LDLR (recettore per lipoproteine a bassa densità)], degenerazione maculare [LIPC (lipasi epatica) e apolipoproteina E (APOE )/apolipoproteina C (APOC) 1,2,4], malattia di Crohn [GCKR (regolatore della glucochinasi) e FADS2] e malattia renale cronica [GATM (glicina amidinotransferasi)].Associazione tra metaboliti e malattie, come i livelli di urato con la gotta [odds ratio (OR) di 2,2], acidi biliari con colelitiasi (OR di 0,6 per glicoiocolato) e lipidi complessi con ipercolesterolemia [OR di 1,8 per 1-diomo-linoleoil- GPC (20:2)] sono stati osservati.È stato riscontrato che l'omoarginina plasmatica ha un ruolo chiave nella patologia della malattia renale cronica e la 3-metilglutarilcarnitina protegge dallo sviluppo di neoplasie benigne nel colon.Nel complesso, i risultati dello studio hanno evidenziato i determinanti genetici delle variazioni del metabolita umano e potrebbero guidare le future valutazioni dell'associazione a livello di metaboloma.Pubblicato in: Notizie sulla scienza medica |Notizie sulla ricerca medicaTags: Amminoacido, androgeno, apolipoproteina, arginina, calvizie, bile, carboidrati, colelitiasi, cromatografia, cronico, malattia renale cronica, malattia coronarica, morbo di Crohn, depressione, acidi grassi, gene, geni, genetica, genoma, genotipizzazione, glicina , Gotta, Ipercolesterolemia, Rene, Malattia renale, Lipasi, Lipidi, Lipoproteine, Cromatografia liquida, Locus, Lisina, Degenerazione maculare, Spettrometria di massa, Medicina, Metabolismo, Metabolita, Metaboliti, Metaboloma, Metabolomica, Mitocondri, Nucleotide, Patologia, Fisiologia, Recettore , spettrometria, steroidi, biobanca del Regno Unito, uracileDiagnosi clinico-radiologica basata sul Dr. e gestione delle lesioni e delle condizioni orali e dei disturbi maxillo-facciali associati.Si prega di utilizzare uno dei seguenti formati per citare questo articolo nel proprio saggio, articolo o relazione:Toshniwal Paharia, Pooja Toshniwal Paharia.(2022, 15 novembre).Studio metabolomico della regolazione genetica dell'individualità biochimica.Notizie-medico.Estratto il 15 febbraio 2023 da https://www.news-medical.net/news/20221115/Metabolomic-study-of-genetic-regulation-of-biochemical-individuality.aspx.Toshniwal Paharia, Pooja Toshniwal Paharia."Studio metabolomico della regolazione genetica dell'individualità biochimica".Notizie-medico.15 febbraio 2023.